糖尿病与胰岛素的故事(四)

10.班廷的启示

按说班廷的起点并不算高,一个普通的大学毕业生,与我们现在的许多青年人基本一致,他也并非聪明过人,有过人的天赋,但是却以他的莫大勇气与自信,认真,不屈不挠,不言放弃,勇于探索的精神,获得成功,问鼎诺贝尔奖,这值得让我们深思。

首先,班廷实事求是、认真负责、决不放弃的精神。他作为西安大略大学医学院的兼职试验示范教师时,在备课时发现自己对胰脏功能不是很了解的时候,并没有敷衍了事。按当时的科学水平,人们对胰脏并不熟悉,学生们也不会一定要了解清楚。然而班廷教学的严谨、认真的精神,让他努力去寻求答案。为了弥补自己的学识不足,而是努力查找资料,力图把问题弄清楚。这种善于学习的精神是获得知识,提高知识水平的重要途径。并在学习过程中从中获得了启迪,这才是真正的学习目的,也是成就班廷的胰岛素梦想的基础。

班廷的成功有历史的偶然,也有某种幸运的成分,但离不开他自身具有的追求科学、严谨求真,决不放弃的精神。人们常说:“机会只留给有准备的人。”即使再幸运,条件再好,如果没有班廷的这种精神,也只会与机遇和成功擦肩而过。科学史上的任何发现都有着它的偶然因素,但只要锲而不舍,就有成功的可能。班廷的成功和科学史上的许多重大发现都说明了:无论做什么事情,无论从事什么工作,严谨认真、坚忍不拔都是必不可少的。

探索未知事物的勇气和自信是他成功的基础。在学习中如果遇到新的想法新的观点,可以大胆的去探索大胆地去试验。班廷的积极付诸行动的态度,想到立即付诸行动,在实践中检验自己的想法。这是班廷的又一个过人之处。很多人只会想出新颖的方法,停留在想的层面上,却懒于付诸行动,于是很多很有创造性的观点或成为一纸空文,或无法经受实践的考验而最终流产。但如果将其付诸行动呢?那将大大的不同了,实践能够进一步修补理论设想的不足,实践可以撞击出新的思想的火花,使得想法发展成为成熟的理论,或者让这一想法获得期许的结果。在看到关于胰岛素和糖尿病的介绍时,当时已经有很多人有了班廷的同样的想法了,但他们都只是猜测没有付诸行动,于是他们也因此错过了机会。在今天,许多人是有着很多新奇的不乏有见地的想法,或是有这着自己的理想,但却懒于付诸行动,因此一事无成

班廷的百折不挠、不言放弃的精神。纵观班廷的分离提取胰岛素的全过程,从一开始他就困难不断,他有足够的理由放弃研究,然而他选择了坚持。没有实验室,他毅然辞掉了教员工作,来到母校多伦多寻求帮助;麦克劳德教授一再拒绝,他没有气馁,最终在第三次说服了麦克劳德教授,给了他实验室和助手;实验遇到了诸多意想不到了困难,小狗结扎失败,手术感染致使小狗死亡,实验经费不足,生活已无着落,但他都挺了过来,迎来了实验的成功。在这种无望的境地,不是每个人都能坚持下来,也许是怀疑方法的错误,也许在抱怨条件尚未成熟,也许在挫折面前放弃。科学史上有多少因为这样那样的原因而错过了重大发现呢,我们无从算起,但可以肯定,这样的例子是绝不会少。山重水复的境地依然相信会有柳暗花明的一天,这是班廷的过人之处,也是他成功的关键。所谓“世上无难事,只怕有心人”。马克思也曾经说过,“在科学上是没有平坦的大路可走,只有那些在崎岖小路的攀登上不畏劳苦的人,才有希望到达光辉的顶点”,班廷正是如此。

11.班廷之误

实际上贝斯特当年给班廷作助手的时候,根本不是一般传说的那样:只不过是个医学院大学生,其实那时贝斯特已经获得多伦多大学生理学系的学士学位,刚刚进入研究所就读博士。1925年,贝斯特以第一名的成绩毕业。其后在胰岛素的作用以及抗凝血剂的研究和发展上做出过重要贡献,他和泰勒编著的教科书《医疗实践的生理学基础》至1990年已出版第十二版,无数次重印。

图22.班廷与贝斯特合影(引自网络文献)

克里普的贡献究竟是什么?班廷至死都对克里普绝口不提,甚至刻意回避提及麦克劳德的工作,以至于很多人都认为麦克劳德获得诺贝尔奖荣誉实在是捡了个天大的便宜,既无功劳也无苦劳。

六十多年之后,多伦多大学的历史系教授布里斯(Michael Bliss)根据他对班廷的原始实验笔记、诺贝尔奖委员会解密的文件、以及对当年的见证者的访谈,整理出版了著名的《胰岛素的发现》一书,才算是让公众看到了历史真相。

麦克劳德教授接受了班廷的请求,虽然认为成功率不高,但为了鼓励、培养青年人,还是认可并予以支持。从班廷实验开始麦克劳德教授就予以指导,并参与了实验。当麦克劳德教授带领他实验室的人参与到班廷的实验时,克里普就是其中的一个重要人物。他当时正在多伦多大学进行为期一年的休假进修,身为加拿大阿尔伯塔大学的生化系教授,克里普身手不凡,一出手就解决了班廷所遇到的胰岛素纯化问题上的难题。这使得班廷意识到如此下去功劳可就几乎全都是别人的了。班廷采取的策略是不与麦克劳德吵,而是大骂克里普:“你一个来进修的捣什么乱?”克里普好心没得好报,而麦克劳德为了能够使研究继续,不得不让克里普暂时回避。

克里普后来在内分泌研究及分离工作上做出过重要贡献。先后任职麦基尔大学的生化系主任、西安大略大学的医学院院长,成就非凡。

事实上,从纯研究的标准来看,班廷和贝斯特的实验报告实在是相当粗糙,最早的两篇论文中有很多的基础错误。当初如若没有麦克劳德给予指导和监控,如若没有克里普改进萃取及纯化胰岛素的方法,班廷和贝斯特的实验报告以及论文是根本无法拿得出手的。

因为班廷上大学期间,他的医学训练实在有限,并不努力,所以在进行狗的胰腺手术时成功率如此之低。他自己都承认整个大学期间只记过五页的笔记。班廷获得诺贝尔奖后,顶着“胰岛素共同发现人”头衔的人接受了米勒教授的建议,到英国著名生理学家戴尔(Henry Hallett Dale)实验室接受完整的研究训练,获得了博士学位。一个得了诺贝尔奖的人,还需要补读博士学位,也是不多见的。

其实,班廷致死都没有明白,当初那个让他勇往直前的“灵感”实际上根本就是错误的。给狗的胰腺导管结扎手术根本没有必要,甚至后来用酸化酒精处理牛胰脏也是没必要的。因为胰蛋白酶在没有被分泌出胰脏之前,是以“酶原”形式存在,根本没有活性,不会对胰岛素造成破坏。

这个事实,并非多年之后大家才知道,而是当时就已经有人指出,只不过班廷选择了不相信而已。而且,接受过完整研究训练并获得博士学位之后的班廷依然选择坚持当年自己的说法。

获得诺贝尔奖之后,班廷终其一生都对麦克劳德恶言相向,宣称麦克劳德抢了贝斯特的荣誉。然而,如果客观地评论,班廷的成功切切实实地离不开麦克劳德教授的支持和指导,贝斯特和克里普的帮助。

这就是科学研究。确立总目标,可是因为各种原因造成采取的研究方法和路线可能存在偏差甚至是错误,走了弯路,但只要是在探求过程中坚忍不拔,勇往直前,绝不放弃,不断地完善、改进,寻求帮助,团结合作,就有可能实现目的。即使存在缺欠和不足,人们自然会在后续的发展中加以改进、完善,不断提高。也表明合作是多么重要,但又是多么不容易,合作有利,但竞争有利有弊,又无法回避,在利益面前,人的行为是多么令人匪夷所思。

班廷是第一位获得诺贝尔奖的加拿大人,于是加拿大政府及其各界都对他重视得不得了,给予了各种荣誉。班廷获得了多伦多大学研究教授的终身职位,还获得资金建立了以他和贝斯特的名字命名的研究所。但实际上班廷已经脱离了研究领域,忙于社会事务。没过多久第二次世界大战爆发,他被推举担任了战时医药研究的主席,常驻英国。1941年2月21日因飞机失事牺牲,年仅五十岁。

12.胰岛素的产生和作用

胰岛素是一种蛋白质类激素,体内胰岛素是由胰岛β细胞分泌的。在人体十二指肠旁边,有一条长形的器官,叫做胰腺。在胰腺中散布着许许多多的细胞群,叫做胰岛。胰岛又由具有不同功能的细胞组成,比如α细胞能够产生胰高血糖素,β细胞产生胰岛素,δ细胞产生生长抑制素,pp细胞产生胰多肽,等等。

图23.胰腺与胰岛

图24.胰岛显微照片(引自网络文献)

图25.构成胰岛的细胞(引自网络文献)

胰岛素是由胰岛β细胞在受到如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌的一种蛋白质激素。合成胰岛素的控制基因就在细胞核的第11对染色体短臂上。基因正常则生成的胰岛素结构是正常的;若基因突变则生成的胰岛素结构是不正常的,为变异胰岛素,会丧失胰岛素的功能。

为了解胰岛素在β细胞中如何合成的,需要先了解基因转译蛋白质的过程。所有的生物的基因几乎都存在于细胞核中,有千千万万个基因,任何一个基因要转译蛋白质,基因的脱氧核糖核酸(DNA)首先要转录,生成三种核糖核酸(RNA),一种是信息核糖核酸(mRNA),它带有基因转录成蛋白质的全部信息;二是核糖体核糖核酸(rRNA),是承载合成蛋白质的载体,负责将一个一个氨基酸连接成长长的肽链;还有就是负责将一个一个氨基酸识别运载到rRNA的运载核糖核酸(tRNA)。mRNA负责指挥,tRNA负责识别运输,rRNA负责蛋白质合成。

对人的遗传基因研究证明,胰岛素生物合成的控制基因在第11对染色体短臂上。为了合成胰岛素,首先在胰岛β细胞的细胞核中,胰岛素基因转录生成三种RNA,它们从细胞核转到细胞浆的内质网,依据mRNA上的核糖核酸排列顺序,每三个核糖核酸决定一个氨基酸的“三联密码子”的原则,rRNA按着mRNA上的密码子顺序将tRNA携带的不同相关氨基酸一个一个的链接起来,完成蛋白质的合成。经转译合成的由109个氨基酸残基构成的是前胰岛素原。前胰岛素原经过蛋白酶水解作用除去其前肽,生成由86个氨基酸组成的长肽链——胰岛素原。胰岛素原随细胞浆中的微泡进入高尔基体,再经蛋白酶的水解作用,切去C肽,生成由两个二硫键连接的A和B链构成含有由51个氨基酸组成的胰岛素,然后分泌到β细胞外,进入血液循环中。

图26.基因转译合成的示意图(引自网络)

图27.胰岛素合成的加工过程

虽然我们身体各个器官的所有细胞都具有全部基因,但是除了胰腺的胰岛β细胞以外的其他器官组织的细胞并不具有合成胰岛素的能力。只有β细胞具有表达、转录、翻译、加工和运载的全部功能。因此从胰岛β细胞中分离人胰岛素基因是最好的。

胰岛素基因首先转录为信使核酸(简称mRNA),并从细胞核移向内质网,以信使核酸为模板,按着信使核酸分子中核苷酸排列顺序,以三个核苷酸决定一个氨基酸的原则合成蛋白质。根据胰岛素基因转译合成的产物是前胰岛素原,还不是胰岛素。前胰岛素原经蛋白酶水解除去前体(信号肽序列),生成由86个氨基酸组成的胰岛素原。然后胰岛素原随细胞浆中的微泡进入高尔基体,胰岛素原再经蛋白酶水解除掉C肽,

胰岛β细胞中储备胰岛素约200单位,每天分泌约40单位。胰岛素能促进全身组织对葡萄糖的摄取和利用,并抑制糖原的分解和糖原异生,因此,胰岛素有降低血糖的作用。胰岛素分泌过多时,血糖下降迅速,造成低血糖,对脑组织影响最大,可出现惊厥、昏迷,甚至引起胰岛素休克。相反,胰岛素分泌不足或胰岛素受体缺乏常导致血糖升高,若超过肾糖阈,则糖从尿中排出,引起糖尿。同时由于血液成份中含有过量的葡萄糖,亦导致高血压、冠心病和视网膜血管病等病变。胰岛素降血糖是有多方面作用:加速糖原合成,抑制糖原分解,抑制糖异生,抑制脂肪组织内的直返消耗,使组织利用葡萄糖增加;胰岛素一方面促进细胞对氨基酸的摄取和蛋白质的合成,一方面抑制蛋白质的分解,因而有利于生长。腺垂体生长激素的促蛋白质合成作用,必须有胰岛素的存在才能表现出来。因此,对于生长来说,胰岛素也是不可缺少的激素之一。