糖尿病与胰岛素的故事(二)

  1. 糖尿病的历史

糖尿病是人类发现的最古老的病种之一。有确切文字记载的,至少已有3500年以上的时间。在埃及法老王雅赫摩斯一世的贵族墓群里发现公元前1550年莎草纸古抄本,记述了一种叫做“多尿”的疾病,病征之一就是饮水量与尿量不成比例,饮的多,尿的更多,这正是糖尿病人最典型的症状。

公元前2世纪,古叙利亚著名医生阿瑞蒂乌斯(Arctaeus),对糖尿病的描述是病人不能停止小便,尿流不止,如同开了闸门的渡槽。患者不停地饮水,引起更多的排尿。人们无法控制这些病人的饮水和小便,如果让病人禁水片刻,他们的嘴会变得非常炙热,身体会变得干枯,内脏如同被烧焦,病人会反复出现恶心、疲劳、烦渴,过不了多久,就会死亡。

公元5到6世纪,北印度的笈多王朝濒临灭亡,皇宫之中“多尿病”流行。两位僧侣发现“多尿症”患者的尿液比正常人的粘稠许多。发现洒落桌畔的尿样竟然像蜜一样,立刻吸引大量蚂蚁前来疯狂吸吮,这些尿竟然是甜的。甚至把这种病区分为两种不同类型,一种是年老的肥胖患者,另一种是瘦小的病人,后者的生存时间更为短暂。

公元5-6世纪,中国、阿拉伯和日本的医生们也都先后发现甜尿这一重要的糖尿病病征。我国东汉名医张机就在《金匮要略》中对糖尿病症状写下诸多描述,人们开始用“消渴症”描述糖尿病症状。而隋末唐初的《古今录验方》对糖尿病也有记载“小便至甜”的观察,甚至认为肾病变是造成甜尿和多尿的主要病因。甚至药王孙思邈在唐代已经提出糖尿病的运动和饮食疗法,建议少吃面食,多运动,这几乎和现在医生们给糖尿病患者的生活建议不谋而合。

16世纪,瑞士医生霍黑汉姆(Von Hoheouheim)发现糖尿病患者的尿液水分蒸发后含有一种异常的白色粉末物质。但他认为是盐。他在论文里写道:“可以推断,‘多尿病’是由于盐在肾脏的异常积淀所引起的”。这位大夫由于不做试验验证,武断推测,丧失了探明真相的机会。

直到17世纪,英格兰人维利斯(T.Willis)发现“甜尿”这一事实,比东方的发现晚了1000多年。维利斯与当时德国著名的医生约翰共同发表了这一发现的论文,并在论文中首次使用了一个拉丁文词汇“Mellitus”,意为极甜。他们还把Mellitus和阿瑞蒂乌斯在形容这种病时所使用过的“Diabetes”结合在了一起。对这一系列症状的描述有了一个正式的名字:糖尿病(Diabetes Mellitus),一个古老的疾病被赋予了新的命名。

究竟是哪个器官受损引起这个疾病,在长达千年漫长岁月里,医学界认为,既然肾脏主管尿液的排泄,那么一定是肾脏受损导致糖份外排。这种认识的影响极为深远,直到1776年,英格兰医生道伯森(M.Dobson)发现糖尿病患者血清竟然如同尿液一样含有糖份。这一结果推翻了“糖尿病是单纯的肾器官病变所引起的疾病”这长达千年的理论。那么,至少糖尿病不是由于单纯的肾脏受损所引发。

1788年,英格兰医生甘木利(T.Gamley)在一次救治意外事故受伤的病人时,发现胰腺损伤竟然可以引起糖尿病。这提醒了人们,开始把引起糖尿病原因的探索指向了其他脏器。

1869年,年仅22岁的德国医学院学生,兰格尔汉斯(Paul Langerhans)在毕业论文里描述了显微镜下观察到胰脏周围组织有不同的岛状细胞团,推测可能分泌激素。但评委认为他的论文毫无新意,“岛状细胞团”不过是一些淋巴结,兰格尔汉斯的发现被否定,兰格尔汉斯由于对权威过于信任,缺少质疑和挑战,重要发现被放弃。

1893年法国生理学家拉古斯(E.Laguesse)发现同为切除胰腺的狗,如果在其皮下移植部分胰腺组织,则不会发生糖尿,提示糖尿病变部位在胰腺。这也成为移植胰腺治疗糖尿病的先驱。并将兰格汉斯发现的位于胰腺外分泌腺中间像孤岛一样的细胞团称为“兰格尔汉斯岛”。之后不久,科学家通过实验发现胰腺具有内分泌功能,分泌的物质有降低血糖的作用,这个功能是由胰岛完成的。从此人们才确认糖尿病发病与胰岛有关。

图8. 公元前1550年莎草纸古抄本记述了“多尿”的疾病

图9.我国记述糖尿病的最早文献

图10.维利斯(T.Willis)发现“甜尿”现象,定名为糖尿病

图11. 兰格尔汉斯(Paul Langerhans)发现胰岛

6.班廷的功绩

科学探索总会有挫折和失败,只有找到失败的原因,总结经验教训,坚持不断的探索总会有成功。

就有一位叫班廷(Frederick Banting)的年轻人,因为坚持不懈,勇于探索,终于提取了胰岛素,并在临床上成功应用,为治疗糖尿病做出重要贡献,获得1923年诺贝尔生理学或医学奖。

班廷于1891年11月14日出生在加拿大安大略省阿利斯顿,就读于多伦多大学医学院,因为当时全世界都受到了第一次世界大战的影响,毕业没多久的班廷被征兵入伍,派到法国前线做陆军军医,表现勇敢,救护了不少伤病员,而且手臂受了伤。有的大夫告诉班廷需要截肢才能保全生命,但班廷坚决不同意,他告诉大夫:“我是一名医生,没有胳膊,无法工作,就等于没有了生命!”在大夫的努力下,班廷保住了受伤的手臂。

战争结束后,班廷回国,失业一段时间,最后在一个边远的小镇开了个诊所,但生意惨淡。为了糊口,他又跑到当地西安大略大学医学院作了试验示范教师的兼职工作,在备课的时候读到一份文献,说一个病人的胰脏导管被结石堵塞之后,分泌消化酶的消化腺萎缩了,可是胰岛细胞却依然良好。这给班廷一个启示,他想到在此之前很多科学家认为从胰腺提取胰岛素不成功的原因是胰腺产生能够消化蛋白质的酶,破坏了胰岛素所致。他想如果模仿胰腺导管结石,把狗的胰腺导管用手术结扎,等消化腺萎缩之后,再提取胰岛素不就行了么!这个新的设想让他十分兴奋,于是,他跑到系里找到系主任米勒(Miller)教授,把他的想法告诉了米勒教授希望能达到支持,因为米勒教授从事的研究领域与之不符,特意将班廷介绍给多伦多大学生理系的与糖尿病研究有关的麦克劳德(J.J.R.Macleod)教授。

可是麦克劳德教授认为班廷的设想成功的机会不大。但是班延毫不死心,经过多次努力,麦克劳德教授终于同意在大学暑假期间让班廷来自己的实验室工作两个月,给一间半地下的有少量实验设备的实验室,少量经费,还给班廷派了一个助手,刚来到麦克劳德实验室的贝斯特,并且答应,如果实验有了进展以后可以正式转入他的实验室。麦克劳德教授安排好之后,赴欧洲讲学。

班廷获得了有限支持很高兴,为了筹集实验资金,班延变卖了自己的家产,他决心不顾一切,一定要实现自己心中的梦想。两个人做了大概分工,班廷自己负责给狗做手术,贝斯特负责给狗测血糖。他们用麦克劳德给的经费买了10只实验狗,设想先把一只狗切除胰腺变成糖尿病狗,然后再给其它狗做胰脏导管结扎手术,等到这些狗的胰腺萎缩后,通过手术摘取出来,提取他们想要的物质,给糖尿病狗注射,检测糖尿病狗的血糖水平是否降低来判断他们提取的物质到底是不是真的有用。

1921年5月中旬,班廷的实验开始了。但实验并不顺利,因为班廷手术操作训练不够,在短短的两周之内,10条狗中就有7条狗在切除胰脏和结扎胰导管的手术中死亡。班廷自掏腰包又买了10只狗,因手术感染死了7只。八个星期很快就过去了,贝斯特的工资也发不出来了,实验还没有实质性进展。贝斯特看出了班廷的困境,就和班廷说:“反正我要跟你干完,将来有钱了呢,就把工资还给我;咱们要是没干成呢,就一笔勾销算了。”由于贝斯特的仗义,使得班廷更加珍惜他们的合作。

实验进展很不理想,班延的钱也快要花光了。他们没日没夜地工作,食无定时,居无定处,甚至与班廷已经订婚的女朋友也与他分了手。但这些都没能动摇班廷的信心,他和贝斯特互相鼓励,决心从头开始。经过不懈的努力,实验有了转机。一天,贝斯特有点迟疑地说对班廷说:“不知道我测的准不准,刚刚我们注射的那条狗的血糖降到了正常水平。”班廷和贝斯特死盯着那条狗,一小时内,眼睁睁看着那条糖尿病狗从连头都抬不起到可以坐起来,再到竟然可以站起来,显然是胰腺提取物发挥了作用。他们在因手术患上糖尿病的狗身上注射了70多次的胰岛提取液,获得了降低血糖和尿糖作用,延长了病狗寿命,使得糖尿病狗竟活了70天。这些都证明了胰岛提取液可以治疗糖尿病。

图13.班廷、贝斯特与糖尿病狗“胰岛”的合影

 

班廷的工作进展引起了麦克劳德教授的关注,将班廷转正,吸收为他实验室的正式成员,并加强了对班廷工作的指导和帮助。

1921年12月30日,班廷被麦克劳德带到美国生理学会年会上,宣读了他们的关于胰岛素的论文。结论一出,引起来自各方面的非议,认为结论过于仓促,不成熟,忽略了体温检查和副作用的观测。这一切努力虽然在会上受到质疑,但也引起了人们的关注。

显然一次实验成功是不够的,必须能够重复才算是成功的实验。这次班廷面临的难题不是没钱,而是狗不够用了。之前用五条结扎胰腺成功的狗提取胰岛素,救活了摘除胰脏而成为糖尿病狗,现在必须保住这只糖尿病狗的性命才能证明他们实验的成功,可是现在已经再没有狗可用来提取了。出现的新问题促使班廷认真思考,发现这种胰岛素提取方法太复杂,难以满足以后继续试验的需求。研究的目的是提取给人治疗糖尿病的胰岛素,现在提取的胰岛提取物给狗治疗可以,能够用到病人身上吗,怎么办?

班廷想到可不可以用其他动物的胰脏代替狗的胰腺来提取胰岛素,他和贝斯特跑了几个屠宰场,向人求助,搞到9个牛的胰脏。可是如何能够从牛胰脏将胰岛素提取出来,而不会受到胰脏内的消化酶的破坏,班廷想起了提取的狗胰岛素可以溶解在酸化的酒精里,而酒精会破坏消化酶,这样是否能解决没有结扎带来的问题呢。经过试验证明完全可以。将牛胰脏用酸化酒精处理之后提取出来的胰岛素果然好用,注射牛胰岛之后糖尿病狗的血糖直线下降。这使得提取工作跨进了一步,但杂蛋白的副作用问题依然未解决,直接关系到这种从牛胰脏提取出来的胰岛素能否能用在人的身上。

图14.班廷和贝斯特在实验室的工作情景

麦克劳德教授为了推进班廷的研究进展,给予了更多的指导和支持。为了更快解决问题,麦克劳德教授给班廷介绍了一个新的合作伙伴,生物化学家克里普(James Collip)。克里普利用他掌握的生物化学知识和技术,改进了胰腺提取和提纯的方法,很快地解决了问题。

新提取的牛胰岛素能否给人使用,没有把握。班廷决定先在自己身上注射试一试,但贝斯特不同意,认为应当由他来冒险,理由是“你的技术更熟练,更应该受到保护的是你。班廷当然不同意,两人争论不休,最后班廷表示不要争论了,最好是考虑一晚上,两人相约第二天再做决定。当天晚上,两人不约而同地各自偷偷在自己身上注射了提取的牛胰岛素。第二天早晨见面时两人相对而笑,说出了秘密。就这样完成了人体实验,确定提取的牛胰岛素用于人体是安全的。

恰好前一年的秋天,班廷在医学院读书时的一位同学,乔•吉尔克利斯特患上了糖尿病,并且迅速恶化。当时得了糖尿病的人就等于被判了死刑,只能束手无策地等死。能够采取的唯一手段只有饥饿疗法,每天进食量仅相当于一个婴儿的进食量。班廷找到乔•吉尔克利斯特,对他说:“也许,只是也许,我能治好你的病……”

1922年2月8日,瘦骨嶙峋、生命垂危的乔•吉尔克利斯特来到了班廷的实验室,由贝斯特为他注射了一针牛胰岛素,而后大家静观其效。时间一点一点过去,大家却观察不到任何效果。班廷感觉完了,看来辛辛苦苦提取的牛胰岛素对人不起作用。班廷不敢正视乔的眼睛,跑出了实验室。而乔看着班廷冲出去,也明白了,自己的最后一线生机只不过是良好愿望,也沮丧不已。

贝斯特看到这种情况也很着急,他想为什么不起作用呢,是不是注射的计量不够?贝斯特劝乔再注射一针,而乔实际上现在连拒绝的力气都没有了。贝斯特给乔又补一针后奇迹发生了,仅几分钟的功夫,乔说自己感觉好多了,又过一会儿,乔说已经很久没有觉得自己的脑子如此清醒,两腿也不再沉重了。贝斯特惊喜万分,冲出实验室,找到垂头丧气的班廷,贝斯特来不及详细说,只是说“你快回去看看吧”,班廷一听吓坏了,赶紧回到实验室,看到的是乔精神大有好转,班廷喜出望外,非常高兴。乔对他们两个说:“我感觉很饿,很想吃点东西”,贝斯特赶紧为乔找来吃的。乔吃了一顿正常的晚餐,他告诉班廷几年来他都没有吃过正常的晚餐了。

乔大喜过望,以为自己痊愈了,可第二天症状又出现了。贝斯特按照昨天的总计剂量又给乔注射了一针胰岛素,乔再一次恢复。可是,困境马上又出现了,两次注射已经用光了班廷和贝斯特所拥有的所有胰岛素。

(未完待续……)